Con estos deseos de entregarse por entero a Dios, escuchó en cierta ocasión un sermón, de un fraile o ermitaño de la orden de San Agustín, sobre la vanidad del mundo, el cual lo hizo decidirse a renunciar al mundo de manera absoluta e ingresar en la orden de aquel santo predicador. Esto lo hizo sin pérdida de tiempo, entrando como religioso en el convento del pequeño pueblo de Tolentino.
Nicolás hizo su noviciado bajo la dirección del mismo predicador e hizo su profesión religiosa antes de haber cumplido los 18 años de edad. Lo enviaron a varios conventos de su orden en Recanati, Macerata y otros. En todos tuvo mucho éxito en su misión. En 1271 fue ordenado sacerdote por el obispo de Osimo en el convento de Cingole.
Su aspecto en el altar era angelical. Las personas devotas se esmeraban por asistir a su Misa todos los días, pues notaban que era un sacrificio ofrecido por las manos de un santo. Nicolás parecía disfrutar de una especie de anticipación de los deleites del cielo, debido a las comunicaciones secretas que se suscitaban entre su alma tan pura y Dios en la contemplación, en particular cuando acababa de estar en el altar o en el confesionario.
Durante los últimos treinta años de su vida, Nicolás vivió en Tolentino y su celo por la salvación de las almas produjo abundantes frutos. Predicaba en las calles casi todos los días y sus sermones iban acompañados de grandiosas conversiones. Solía administrar los sacramentos en los albergues de ancianos, hospitales y prisiones; pasaba largas horas en el confesionario. Sus exhortaciones, ya fueran mientras confesaba o cuando daba el catecismo, llegaban siempre al corazón y dejando huellas que perduraban para siempre en quienes lo oían.
También, con el poder del Señor, realizó innumerables milagros, en los que les pedía a los recipientes: "No digan nada sobre esto. Denle las gracias a Dios, no a mí." Los fieles estaban impresionados de ver sus poderes de persuasión y su espiritualidad tan elevada por lo que tenían gran confianza en su intercesión para aliviar los sufrimientos de las almas en el purgatorio. Esta confianza se confirmó muchos años después de su muerte cuando fue nombrado el "Patrón de las Santas Almas".