Uno de los mayores logros de Santa Catalina fue su labor de llevar de vuelta el Papado a Roma a partir de su desplazamiento a Francia. Asimismo, se la llego a reconocer como conciliadora – ella comenzó ayudando a resolver varios conflictos familiares, y luego su trabajo se amplió para incluir el establecimiento de la paz en las ciudades estados italianas. Por ejemplo, en 1375, Santa Catalina tuvo noticias a través de Fray Raimundo de que la gente de Florencia se había adherido a una liga que estaba en contra de la Santa Sede. El Papa Gregorio XI, que residía en Avignon, escribió a la ciudad de Florencia, pero sin éxito. Ocurrieron divisiones internas y asesinatos entre los florentinos, y pronto se demandó su reconciliación. Santa Catalina fue enviada por los magistrados de la ciudad como mediadora. Antes de llegar a Florencia, se reunió con los jefes de los magistrados, y la ciudad encomendó toda la situación a su criterio, con la promesa de que debía ser seguida a Avignon por sus Embajadores, quienes debían firmar y ratificar las condiciones de reconciliación y confirmar cada cosa que había hecho. Su Santidad, luego de haber tenido una conferencia con ella, en admiración de su prudencia y santidad, le manifestó: "No deseo nada más que la paz. Dejo esta cuestión totalmente en sus manos; solo le recomiendo el honor de la Iglesia." Sin embargo, los florentinos no fueron sinceros en su búsqueda de la paz, y continuaron sus intrigas secretas para apartar a toda Italia de su obediencia a la Santa Sede.
La santa tuvo otra misión durante su viaje a Avignon. El Papa Gregorio IX, electo en 1370, tenía su residencia en Avignon, donde los cinco papas previos también habían residido. Los romanos se quejaban de que sus obispos habían abandonado su iglesia durante setenta y cuatro años, y amenazaron con llevar a cabo un cisma. Gregorio XI hizo un voto secreto para regresar a Roma; pero no hallando este deseo agradable a su corte, el mismo consulto a Santa Catalina acerca de esta cuestión, quien le respondió: "Cumpla con su promesa hecha a Dios." El Papa, sorprendido de que tuviera conocimiento por revelación lo que jamás había revelado a nadie, resolvió inmediatamente hacerlo. La Santa pronto partió de Avignon. Se cuenta con varias cartas escritas por ella y dirigidas al Papa, a fin de adelantar su retorno a Roma, en donde finalmente falleció en 1376.
Posteriormente, Santa Catalina escribió al Papa Gregorio XI en Roma, exhortándole firmemente a contribuir por todos los medios posibles a la paz general de Italia. Su Santidad le encomendó la misión de ir a Florencia, aún dividida y obstinada en su desobediencia. Ella vivió un tiempo allí en medio de varios peligros incluso contra su propia vida. A la larga, ella logró que la gente de Florencia se dispusiera a la sumisión, a la obediencia y a la paz, aunque no bajo la autoridad de Gregorio XI, sino del Papa Urbano VI. Esta reconciliación ocurrió en 1378, luego de lo cual Santa Catalina regresó a Siena.