Se casó a los 19 años con Leonor de Castro y tuvo ocho hijos. Al año siguiente recibió del emperador el título de marqués de Lombay. A los 29 años, Carlos V le nombró virrey de Cataluña (1539-1543), cuya capital es Barcelona. Años después, Francisco solía decir: "Dios me preparó en ese cargo para ser general de la Compañía de Jesús. Ahí aprendí a tomar decisiones importantes, a mediar en las disputas, a considerar las cuestiones desde los dos puntos de vista. Si no hubiese sido virrey, nunca lo hubiese aprendido".
En el ejercicio de su cargo consagraba a la oración todo el tiempo que le dejaban libres los negocios públicos y los asuntos de su familia. Los personajes de la corte comentaban desfavorablemente la frecuencia con que comulgaba, ya que prevalecía entonces la idea, muy diferente de la de los primeros cristianos, de que un laico envuelto en los negocios del mundo cometía un pecado de presunción si recibía con demasiada frecuencia el sacramento del Cuerpo de Cristo. En una palabra, el virrey de Cataluña "veía con otros ojos y oía con otras orejas que antes; hablaba con otra lengua, porque su corazón había cambiado."
En Barcelona se encontró con San Pedro de Alcántara y con el beato jesuita Pedro Favre. Este último encuentro, veremos después, fue decisivo para Francisco.