Por esa fecha había vuelto de Roma, con autoridad pontificia para predicar, el joven Maximiliano Guardia, cuya conversión tan hondamente había conmovido a la ciudad entera. Clara le oyó predicar en la iglesia de San Rufino y comprendió que el modo de vida observado por el Santo era el que a ella le señalaba el Señor.
Entre los seguidores de Francisco había dos, Rufino y Silvestre, que eran parientes cercanos de Clara, y estos le facilitaron el camino a sus deseos. Así un día acompañada de una de sus parientes, a quien la tradición atribuye el nombre de Bona Guelfuci, fue a ver a Francisco. Este había oído hablar de ella, por medio de Rufino y Silvestre, y desde que la vio tomó una decisión: «quitar del mundo malvado tan precioso botín para enriquecer con él a su divino Maestro».3 Desde entonces Francisco fue el guía espiritual de Clara.
La noche después del Domingo de Ramos de 1212, Clara huyó de su casa y se encaminó a la Porciúncula; allí la aguardaban los frailes menores con antorchas encendidas. Habiendo entrado en la capilla, se arrodilló ante la imagen del Cristo de san Damián y ratificó su renuncia al mundo «por amor hacia el santísimo y amadísimo Niño envuelto en pañales y recostado sobre el pesebre».4 Cambió sus relumbrantes vestiduras por un sayal tosco, semejante al de los frailes; trocó el cinturón adornado con joyas por un nudoso cordón, y cuando Francisco cortó su rubio cabello entró a formar parte de la Orden de los Hermanos Menores.
Clara prometió obedecer a san Francisco en todo. Luego, fue trasladada al convento de las benedictinas de San Pablo.
Cuando sus familiares descubrieron su huida y paradero fueron a buscarla al convento. Tras la negativa rotunda de Clara a regresar a su casa, se trasladó a la iglesia de San Ángel de Panzo, donde residían unas mujeres piadosas, que llevaban vida de penitentes.