Sus acérrimos opositores fueron los druidas, representantes de los dioses paganos. También sufrió mucho a manos de los herejes pelagianos, que para arruinar su obra recurrieron inclusive a la calumnia. Para defenderse, Patricio escribió su Confessio. Por fortuna poseemos una colección bastante nutrida de esos escritos, que nos muestra algo de él mismo, como sentía y actuaba.
Circulaba entre los paganos un extraño vaticinio, una profecía, respecto al santo, que Muirchu, su historiador nos transmite textualmente así: "Cabeza de azuela (referencia a la forma aplanada de la cabeza tonsurada) vendrá con sus seguidores de cabezas chatas, y su casa (casulla o casuela, es decir casa pequeña) tendrá un agujero para que saque su cabeza. Desde su mesa clamará contra la impiedad hacia el oriente de su casa. Y todos sus familiares responderán, Amén, Amén". Los augurios agregaban esto todavía: "Por lo tanto, cuando sucedan todas estas cosas, nuestro reino, que es un reinado de idolatría, se derrumbará".
En la evangelización, San Patricio puso mucha atención en la conversión de los jefes, aunque parece ser que el mismo rey Laoghaire no se convirtió al cristianismo, pero si, varios miembros de su familia.
Consiguió el amparo de muchos jefes poderosos, en medio de muchas dificultades y constantes peligros, incluso el riesgo de perder la vida (más de cinco veces) en su trato con aquellos bárbaros. Pero se notaba que había una intervención milagrosa de Dios que lo libraba de la muerte todas las veces que los enemigos de la religión trataban de matarlo. En un incidente que ocurrió en misión, su cochero Odhran, quizás por algún presentimiento, insistió en reemplazar al santo en el manejo de los caballos que tiraban del coche, por consiguiente fue Odhram quien recibió el golpe mortal de una lanza que estaba destinada a quitarle la vida a San Patricio.
No obstante los contratiempos, el trabajo de la evangelización de Irlanda, siguieron firme. En varios sitios de Irlanda, construyó abadías, que después llegaron a ser famosas y alrededor de ellas nacieron las futuras ciudades. En Leitrim, al norte de Tara, derribó al ídolo de Crom Cruach y fue uno de los lugares donde edificó una de las iglesias cristianas. En la región de Connaught, realizó cosas notables. En la población de Tirechan se conservó para la posteridad la historia de la conversión de Ethne y Fedelm, hijas del rey Laoghaire. También existen las narraciones de las heroicas predicaciones de San Patricio en Ulster, en Leinster y en Munster.
Por su santidad, manifiesta en su carácter su lenguaje sencillo al evangelizar y por el don de hacer milagros, San Patricio logró muchas victorias sobre sus oponentes paganos y hechiceros. Ese triunfo le sirvió para que los pobladores de Irlanda se abrieran a la predicación del cristianismo. De hecho hacen referencias en los textos del Senchus Mor (el antiguo código de las leyes irlandesas) a cierto acuerdo concertado en Tara entre los paganos y el santo y su discípulo San Benigno (Benen). Dicen esos libros que "Patricio convocó a los hombres del Erin para que se reunieran todos en un sitio a fin de conferenciar con él. Cuando estuvieron reunidos, se les predicó el Evangelio de Cristo para que todos lo escucharan. Y sucedió que, en cuanto los hombres del Erin escucharon el Evangelio y conocieron como este daba frutos en el gran poder de Patricio demostrado desde su arribo y al ver al rey Laoghaire y a sus druidas asombrados por las grandes maravillas y los milagros que obraba, todos se inclinaron para mostrar su obediencia a la voluntad de Dios y a Patricio".
Hay muchas fantasías sobre las confrontaciones de San Patricio con los magos druidas pero también hay relatos que tienen un trasfondo sin duda histórico. Dicen que un Sábado Santo, cuando nuestro santo encendió el fuego pascual, se lanzaron con toda su furia a apagarlo, pero por más que trataron no lo lograron. Entonces uno de ellos exclamó: "El fuego de la religión que Patricio ha encendido, se extenderá por toda la isla". Y se alejaron. La frase del mago se ha cumplido; la religión católica se extendió de tal manera por toda Irlanda, que hoy sigue siendo un país católico, iluminado por la luz de la religión de Cristo, y que a su vez ha dado muchos misioneros a la Iglesia.