Las condiciones religiosas de los habitantes del Chablais, en la costa sur del lago de Ginebra, eran deplorables debido a los constantes ataques de los ejércitos protestantes, y el duque de Saboya rogó al Obispo Claudio de Granier que mandase algunos misioneros a evangelizar de nuevo la región. El Obispo envió a un sacerdote de Thonon, capital del Chablais; pero sus intentos fracasaron. El enviado tuvo que retirarse muy pronto. Entonces el Obispo presentó el asunto a la consideración de su capítulo, sin ocultar sus dificultades y peligros. De todos los presentes, Francisco fue quien mejor comprendió la gravedad del problema, y se ofreció a desempeñar ese duro trabajo.
Francisco tuvo que emprender el viaje, sin la bendición de su padre quien consideraba esto una locura, el 14 de septiembre de 1594, día de La Santa Cruz. Partió a pie, acompañado solamente por su primo, el canónigo Luis de Sales, a la reconquista del Chablais.
El gobernador de la provincia se había hecho fuerte con un piquete de soldados en el castillo de Allinges, donde los dos misioneros se las ingeniaron para pasar las noches a fin de evitar sorpresas desagradables. En Thonon quedaban apenas unos 20 católicos, a quienes el miedo impedía profesar abiertamente sus creencias. Francisco entró en contacto con ellos y los exhortó a perseverar valientemente. Los misioneros predicaban todos los días en Thonon, y poco a poco, fueron extendiendo sus fuerzas a las regiones circundantes.
El camino al castillo de Allinges, que estaban obligados a recorrer, ofrecía muchas dificultades y, particularmente en invierno, resultaba peligroso. Una noche, Francisco fue atacado por los lobos y tuvo que trepar a un árbol y permanecer ahí en vela para escapar con vida. A la mañana siguiente, unos campesinos le encontraron en tan lastimoso estado que, de no haberle transportado a su casa para darle de comer y hacerle entrar en calor, el santo habría muerto seguramente. Los buenos campesinos eran calvinistas. Francisco les dio las gracias en términos tan llenos de caridad, que se hizo amigo de ellos y muy pronto los convirtió al catolicismo.
San Francisco hacía todos los intentos para tocar los corazones y las mentes del pueblo. Con ese objeto, empezó a escribir una serie de panfletos en los que exponía la doctrina de la Iglesia y refutaba la de los calvinistas. Aquellos escritos, redactados en plena batalla, que el santo hacía copiar a mano por los fieles, para distribuirlos, formarían más tarde el volumen de las "controversias". Los originales se conservan todavía en el convento de la Visitación de Annecy. Aquí empezó la carrera de escritor de San Francisco de Sales, que a este trabajo añadía el cuidado espiritual de los soldados de la guarnición del castillo de Allinges, que eran católicos de nombre y formaban una tropa ignorante y disoluta.
Poco a poco el auditorio de sus sermones en Thonon fue más numeroso, al tiempo que los panfletos hacían efecto en el pueblo. Por otra parte, aquellas gentes sencillas admiraban la paciencia del santo en las dificultades y persecuciones, y le otorgaban sus simpatías. El número de conversiones empezó a aumentar y llegó a formarse una corriente continua de apostatas que volvían a reconciliarse con la Iglesia.
Cuando el Obispo Granier fue a visitar la misión, 3 o 4 años más tarde, los frutos de la abnegación y celo de San Francisco de Sales eran visibles.
Francisco de Sales, Obispo:
Monseñor de Granier, quien siempre había visto en Francisco un posible coadjutor y sucesor, pensó que había llegado el momento de poner en obra sus proyectos. El santo se negó a aceptar, al principio, pero finalmente se rindió a las súplicas de su Obispo, sometiéndose a lo que consideraba como una manifestación de la voluntad de Dios. Al poco tiempo, le atacó una grave enfermedad que lo puso entre la vida y la muerte. Al restablecerse fue a Roma, donde el Papa Clemente VIII, que había oído muchas alabanzas sobre la virtud y las cualidades del joven sacerdote decano, pidió que se sometiese a un examen en su presencia. El día señalado se reunieron muchos teólogos y sabios.
El mismo Sumo Pontífice, así como Baronio, Bernardino, el cardenal Federico Borromeo (primo del santo) y otros, interrogaron al santo sobre 35 puntos difíciles de teología. San Francisco respondió con sencillez y modestia, pero sin ocultar su ciencia. El Papa confirmó su nombramiento de coadjutor de Ginebra, y Francisco volvió a su diócesis, a trabajar con mayor ahínco y energía que nunca.
En 1602 fue a París donde le invitaron a predicar en la capilla real, que pronto resultó pequeña para la tal multitud que acudía a oír la palabra del santo, tan sencilla, tan conmovedora y tan valiente. Enrique IV concibió una gran estima por el coadjutor de Ginebra y trató en vano de retenerle en Francia.
A la muerte de Claudio de Granier, acaecida en el otoño de 1602, Francisco le sucedió en el gobierno de la diócesis. Fijó su residencia en Annecy, donde organizó su casa con la más estricta economía, y se consagró a sus deberes pastorales con enorme generosidad y devoción.
Con su abundante correspondencia alentó y guió a innumerables personas que necesitaban de su ayuda. Entre los que dirigía espiritualmente, Santa Juana de Chantal ocupa un lugar especial. San Francisco la conoció en 1604, cuando predicaba un sermón de cuaresma en Dijón. La fundación de la Congregación de la Visitación, en 1610, fue el resultado del encuentro de los dos santos.
En 1610, Francisco de Sales tuvo la pena de perder a su madre (su padre había muerto años antes). El santo escribió más tarde a Santa Juana de Chantal: "Mi corazón estaba desgarrado y lloré por mi buena madre como nunca había llorado desde que soy sacerdote". San Francisco habría de sobrevivir por nueve años a su madre, nueve años de inagotable trabajo.
En 1622, el duque de Saboya, que iba a ver a Luis XIII en Aviñón, invitó al santo a reunirse con él en aquella ciudad. Movido por el deseo de abogar por la parte francesa de su diócesis, el obispo aceptó al punto la invitación, aunque arriesgaba su débil salud un viaje tan largo, en pleno invierno.
Parece que el santo presentía que su fin se acercaba. Antes de partir de Annecy puso en orden todos sus asuntos y emprendió el viaje como si no tuviera esperanza de volver a ver a su grey. En Aviñón hizo todo lo posible por llevar su acostumbrada vida de austeridad; pero las multitudes se apiñaban para verle y todas las comunidades religiosas querían que el santo obispo les predicara.
En el viaje de regreso, San Francisco se detuvo en Lyon, hospedándose en la casita del jardinero del convento de la Visitación. Aunque estaba muy fatigado, pasó un mes entero atendiendo a las religiosas. Una de ellas le rogó que le dijese qué virtud debía practicar especialmente; el santo escribió en una hoja de papel, con grandes letras: "Humildad".
Durante el Adviento y la Navidad, bajo los rigores de un crudo invierno, prosiguió su viaje, predicando y administrando los sacramentos a todo el que se lo pidiera. El día de San Juan le sobrevino una parálisis; pero recuperó la palabra y el pleno conocimiento. Con admirable paciencia, soportó las penosas curaciones que se le administraron con la intención de prolongarle la vida, pero que no hicieron más que acortársela.
En su lecho repetía: "Puse toda mi esperanza en el Señor, y me oyó y escuchó mis súplicas y me sacó del foso de la miseria y del pantano de la iniquidad".
En el último momento, apretando la mano de uno de los que le asistían solícitamente murmuró: "Empieza a anochecer y el día se va alejando".
Su última palabra fue el nombre de "Jesús". Y mientras los circundantes recitaban de rodillas las Letanías de los agonizantes, San Francisco de Sales expiró dulcemente, a los 56 años de edad, el 28 de diciembre de 1622, fiesta de los Santos Inocentes. Había sido obispo por 21 años.
El día 29 de diciembre la ciudad entera de Lyon fue desfilando por la humilde casita donde había muerto el querido santo. Y era tanto el deseo de la gente de besarle las manos y los pies, que los médicos no lograban llevarse el cadáver para hacerle la autopsia.
San Francisco fue beatificado por el Papa Alejandro VII en el 1661, y el mismo Papa lo canonizó en el 1665, a los 43 años de su muerte.
En el 1878 el Papa Pío IX, considerando que los tres libros famosos del santo: "Las controversias"(contra los protestantes); La Introducción a la Vida Devota" (o Filotea) y El Tratado del Amor de Dios (o Teótimo), tanto como la colección de sus sermones, son verdaderos tesoros de sabiduría, declaró a San Francisco de Sales "Doctor de la Iglesia", siendo llamado "El Doctor de la amabilidad".