En el curso ordinario de las cosas Crisóstomo debió haberse convertido en el sucesor de Flaviano en Antioquia. Pero el 27 de septiembre de 397, muere Nectario, Obispo de Constantinopla. De esta repentina manera Crisóstomo fue urgido hacia la capital, y ordenado Obispo de Constantinopla el 26 de Febrero de 398. El primer acto del nuevo Obispo fue provocar la reconciliación entre Flaviano y Roma. La misma Constantinopla comenzó pronto a sentir el impulso de una nueva vida eclesiástica.
Cuando ellos habían escasamente dejado Constantinopla, una inmensa conflagración destruyó la catedral, el senado y otros edificios. Los seguidores del obispo exiliado fueron acusado del crimen y perseguidos.
Apresuradamente Arsacio, un anciano, fue designado sucesor de Crisóstomo, pero fue pronto sucedido por el astuto Ático. Quienquiera que rehusara entrar en comunión con ellos era castigado con la confiscación de su propiedad y el exilio. En cuanto a Crisóstomo, fue conducido Cucuso, un aislado y escabroso lugar en la frontera este de Armenia, continuamente expuesto a las invasiones de los isáuricos. En el siguiente año tuvo hasta que huir por cierto tiempo al castillo de Arabiso para protegerse de esos bárbaros. Mientras tanto siempre mantenía correspondencia con sus amigos y nunca abandonó la esperanza de regresar. Cuando las circunstancias de esta deposición fueron conocidas en el Occidente, el Papa y los obispos italianos se declararon en su favor. El emperador Honorio y el Papa Inocencio I intentaron convocar un nuevo sínodo, pero sus delegados fueron apresados y enviados a casa. El Papa rompió toda comunión con los patriarcas de Alejandría, Antioquia (donde un enemigo de Crisóstomo había sucedido a Flaviano), y Constantinopla, hasta que (después de la muerte de Crisóstomo) consintieron admitir su nombre en los dípticos de la Iglesia. Finalmente todas las esperanzas para el exiliado obispo se desvanecieron. Aparentemente el estaba viviendo demasiado para sus adversarios. En el verano de 407 se dio la orden de llevarlo a Pithyo, un lugar en la frontera extrema del imperio, cerca del Cáucaso. Uno de los dos soldado que tuvo que llevarlo le causó todo tipo de sufrimientos posibles. Fue forzado ha hacer largas marchas, fue expuesto a los rayos del sol, a las lluvias y el frío de las noches. Su cuerpo, ya debilitado por varias enfermedades severas, finalmente se quebró. El 14 de septiembre la partida estaba en Comana en Ponto. En la mañana Crisóstomo había pedido descansar allí considerando el estado de su salud. En vano; fue forzado a continuar su marcha. Muy pronto se sintió tan débil que tuvieron que volver a Comana. Algunas horas después Crisóstomo murió.