Durante estos años Goya comienza su carrera como pintor realizando sobre todo cuadros de tema religioso. Luego, retornó a Zaragoza, donde se encuentra desde finales de junio de 1771, y pronto recibiría su primer encargo importante: la bóveda del coreto de la Basílica del Pilar. Goya pudo poner en práctica su habilidad como fresquista, técnica probablemente aprendida en Italia, en una obra aún dependiente de las tradiciones barrocas.
El 25 de julio de 1773 Goya se casa en Madrid con Josefa Bayeu, hermana de los pintores Francisco y Ramón, que tendrán un importante papel en su vida durante estos primeros años. Dos años después la recién formada familia se instala en Madrid para que el joven pintor logre afianzar su carrera en medios cortesanos.
En estos años se producen también sus primeros tanteos como grabador. Especialmente importante es la serie de copias de cuadros de Velázquez, que le permitirán ahondar en el conocimiento de la técnica del genial sevillano e incorporarla como un elemento importante de su arte. En 1780 es admitido en la Real Academia de Bellas Artes de San Fernando, para lo que presentó un Cristo crucificado. Poco después es llamado de nuevo a Zaragoza para realizar un fresco en la Basílica del Pilar. Se trataba de decorar una cúpula con sus cuatro pechinas, con el tema La Virgen, Reina de los Mártires.
Cuando retorna a Madrid, Goya -cuya fama y popularidad se extendieron por todo el país- continuó pintando más temas religiosos, destacando las obras de San Francisco el Grande en 1781, el convento de Santa Ana de Valladolid en 1787, catedral de Valencia en 1788, entre otros. En este perido también aparecieron los primeros mecenas que patrocinarán su carrera, y entre los años 1783 y 1784 realiza los retratos del conde de Floridablanca y de la familia del infante don Luis, hermano de Carlos III. La muerte de Carlos III, en 1778, supone el ascenso al trono de Carlos IV y su mujer María Luisa de Parma, que nombran a Goya pintor de cámara al año siguiente. Sin embargo, a finales de 1792 Goya, durante un viaje a Andalucía, cae gravemente enfermo en Sevilla y es trasladado a Cádiz.
Como consecuencia de la enfermedad el pintor queda sordo y tanto su vida como su obra sufren un profundo cambio. A su regreso a Madrid empieza a recuperarse lentamente y se dedica a la realización de retratos y sobre todo de una serie de cuadros pequeños, en los que, según frase del propio Goya, "el capricho y la invención no tienen ensanches". Es un nuevo capítulo en su obra, en el que se liberará de la herencia recibida para dar rienda suelta a su fantasía personal.
La década de los noventa ha sido llamada la década de "Los Caprichos", nombre que le dio a su primera serie de grabados compuesta por ochenta estampas realizados con un extraordinario dominio de la técnica del aguafuerte y el aguatinta, y que fueron publicados en 1799.
Paralelamente, Goya realiza su obra maestra en el campo del fresco: la decoración de San Antonio de la Florida. Libre de condicionantes externos y pudiendo trabajar con entera libertad, realiza una obra enteramente novedosa, tanto en la distribución de los temas por la Iglesia como en la elección de tipos o en el original cromatismo.
En octubre de 1799 Goya es nuevamente nombrado primer pintor de cámara. Son años en los que realiza numerosos retratos de los reyes y demás miembros de la corte, que culminan con La Familia de Carlos IV (1800-1801). Realiza también varias obras para el valido Godoy, entre ellas posiblemente las célebres Majas, de datación muy discutida.
La Guerra de la Independencia contra los franceses (1808-1814) supone para Goya, como para el resto de los españoles, una etapa difícil y amarga. La obra de Goya en este momento es fruto de estas circunstancias. Varios cuadros, entre ellos los célebres dos y tres de mayo, y sobre todo la serie de estampas Los Desastres de la Guerra son la consecuencia de estos trágicos años.
En 1819 Goya pinta sus composiciones religiosas más conmovedoras para las Escuelas Pías de Madrid: La última comunión de San José de Calasanz y Cristo en el monte de los Olivos. Pese a su avanzada edad se encuentra en una fase de intensa creatividad. Descubre la recién inventada técnica litográfica y realiza varios ensayos en el taller de José María Cardano. A finales de ese año cae gravemente enfermo, y esta nueva dolencia parece sumergirle en un abismo del que saldrán sus últimas y alucinadas obras.
El nefasto ambiente político de la capital pudo impulsar a Goya a adquirir, en febrero de 1819, una propiedad situada a las afueras de Madrid, junto al río Manzanares, que posteriormente será llamada Quinta del Sordo. Al año siguiente comienza a decorar su nueva casa con pinturas murales al óleo que se extienden por dos salones de la planta baja y del primer piso: son las Pinturas Negras. Este conjunto constituye sin duda la obra más revolucionaria de Goya: un mundo de imágenes de pesadilla con algunas de las más turbadoras escenas de la historia de la pintura occidental.
La última serie de estampas llevada a cabo por Goya data también de estas fechas, aunque, al igual que Los Desastres de la Guerra, no vio la luz hasta muchos años después. Nos referimos a Los Proverbios, nombre con que fue publicada, o Los Disparates, nombre que parece responder a la intención del propio Goya. Es sin duda su serie más difícil de interpretar. No parecen que las estampas representen refranes, sino que más bien aluden de manera más o menos oscura a sátiras sociales o políticas.Algunas se encuentran entre las imágenes más poderosas y enigmáticas jamás realizadas por su autor.
En junio de 1824 parte hacia Francia y, tras unos días en Burdeos, pasa los meses de julio y agosto en París. Sabemos poco de esta estancia, que Goya debió dedicar a visitar monumentos y museos y a encontrarse con exiliados españoles.
A su vuelta a Burdeos se reúne con Leocadia Weiss y la hija de ésta, Rosarito, consuelo de sus últimos días. Su afán creador no ha descendido y de su mano salen algunas de las más conmovedoras imágenes de su obra: retratos de sus amigos exiliados, miniaturas sobre marfil y, sobre todo, las últimas litografías, entre las que destacan las cuatro conocidas como Los Toros de Burdeos.
En 1826 y 1827 regresa a Madrid, las dos veces por breve tiempo. Goya muere en Burdeos el 16 de abril de 1828, rodeado de su nuera y su nieto Mariano. El funeral se celebró en la iglesia de Nôtre Dame y el inventario de sus bienes muestra que poseía numerosas obras propias. Fue enterrado en el cementerio de la Cartuja, donde reposaron sus restos hasta que en 1899 fueron exhumados y en 1919 hallaron definitivo reposo en la ermita de San Antonio de la Florida.