En 1809 se transfirió para Roma a fin de continuar los estudios. Todavía no había tenido orientación para el sacerdocio, más vivía de modo ejemplar, como lo demuestran algunos propósitos hechos en 1810, al concluir un retiro espiritual: luchar contra el pecado, evitar cualquier ocasión peligrosa, estudiar “no por ambición de saber” más para el bien de los demás, abandono de sí mismo en las manos de Dios. Debido a una enfermedad tubo que abandonar los estudios en 1812 y lo exoneraron del servicio militar obligatorio. En 1815 comenzó hacer Guardia Pontificia, mas tubo que dejarla también por motivo de salud. Entonces San Vicente Pallotti le vaticino el supremo pontificado y la Virgen de Loreto lo curó, gradualmente, de la enfermedad.
En 1816 participó, como catequista, en una importante misión en Senigallia y, enseguida, optó por el estudio eclesiástico. Recibió las Ordenes menores en 1817, el subdiaconado en 1818 y el diaconado en 1819. En este mismo año, por concesión especial, fue ordenado sacerdote.
Celebró su primera misa en la Iglesia de Santa Ana de los carpinteros, del Instituto Tata Giovanni, del cual fue nombrado rector, permaneciendo como tal hasta 1823. Desde el inicio se manifestó como hombre de oración, consagrado al ministerio de la Palabra y del Sacramento de la Reconciliación, y también al servicio de los más humildes y necesitados. De manera admirable unió la vida activa a la contemplativa. A pesar de estar siempre atento a las necesidades pastorales y sociales, vivía al mismo tiempo con gran recogimiento una intensa devoción eucarística-mariana. Era muy fiel a su meditación diaria y al examen de conciencia.
En 1820 dejo el Instituto Tata Giovanni para acompañar al Nuncio Apostólico, D. Giovanni Muzzi, a Chile. Allí permaneció hasta 1825. Según palabras de Mons. Pietro Capraro, Secretario de "Propaganda Fide", "pocos pudieron ser escogidos en su lugar, dotado como era de profunda y sólida piedad, prudencia y clarividencia..., gran celo, deseo de servir a Dios y de ser útil al prójimo".
En 1825 fue escogido como Director del Asilo de San Miguel, una importante institución religiosa, más al mismo tiempo complejo, que necesitaba una reforma eficaz. Se dedico a esta tarea con gran empeño, más sin descuidar las obligaciones habituales de su ministerio.
A los 36 años de edad, fue nombrado Obispo y destinado a la Arquidiócesis de Espoleto. Acepto por obediencia y fue un modelo de celo pastoral, a pesar de los grandes sufrimientos.
En 1832, fue transferido para otra diócesis turbulenta, Ímola, donde continuo con su estilo de predicador fructuoso y persuasivo, dispuesto a practicar la caridad con todos, celosos del bien sobrenatural y material de sus diocesanos, amante del clero y de los jóvenes seminaristas, promotor de iniciativas en favor de la educación de la juventud, muy sensible a la importancia y a las exigencias de la vida contemplativa, inflamado de devoción al Sagrado Corazón de Jesús y a la Virgen, bondadoso para con todos, más firme en sus principios.
En 1840, con apenas cuarenta y ocho años, fue nombrado Cardenal.
En la tarde del día 16 de Junio de 1946, el cardenal Mastai, que fuga de las honras, fue electo Papa y quiso llamarse Pío IX.
En su Pontificado, debido a las circunstancias políticas derivadas de la unificación de Italia y de la pérdida de los estados Pontificios, se tornó sumamente difícil: por eso mismo, fue un gran Papa, ciertamente uno de los mayores. Impulsado por el deseo de cumplir su misión de “Vicario de Cristo”, responsable de los derechos de Dios y de la Iglesia, fue siempre claro y directo: sabía unir firmeza y comprensión, fidelidad y apertura.
Comenzó su pontificado con un acto de generosidad, concediendo una amnistía para delitos políticos. Su primera Encíclica fue una visión programática y, al mismo tiempo, una anticipación del "Syllabus", condenó a las sociedades secretas, la masonería y el comunismo. En 1847 promulgó un decreto de amplia y sorprendente libertad de prensa.
Entre las realizaciones de su pontificado, se pueden destacar: el restablecimiento de la jerarquía católica en Inglaterra, Holanda y Escocia; la condenación de las doctrinas galicanas; la definición solemne, el 8 de Diciembre de 1854, del dogma de la Inmaculada Concepción; el envió de misioneros al Polo Norte, a la India, a Birmania, a la China y a Japón; la creación de un Dicasterio para las cuestiones relativas a las orientaciones; la promulgación del "Syllabus errorum", en el cual condenó los errores del modernismo; la celebración, con particular solemnidad, del XVIII centenario del martirio de los Apóstoles Pedro y Pablo; la celebración del Concilio Ecuménico Vaticano I que tubo inicio en 1869 y se concluyó el 18 de Julio de 1870.
Después de la caída de Roma (20/9/1870) y del fin del poder temporal, Pío IX se encerró en el Vaticano, considerándose prisionero. El día 7 de Febrero de 1878, con su piadosa muerte, llegó a su fin el pontificado más largo de la historia.
Ahora es elevado a la gloria de los altares no por las definiciones dogmáticas ni por sus realizaciones como autoridad suprema de los Estados Pontificios, ni por las actividades pastorales, más sobre todo porque llevo siempre una vida santa, como joven seminarista, Obispo y Pastor supremo de la Iglesia universal, y porque practico las virtudes teologales y cardenales en un grado heroico.